干货!失眠症的药物治疗

丽珠精神领域2018-05-11 17:22:14

2017-07-04 神经精神界


中国睡眠研究会邀请多科室的睡眠医学专家组成专家委员会,制定了《中国失眠症诊断和治疗指南》。以下主要为该指南中失眠症的药物治疗部分内容。




1、药物治疗目标 


缓解症状,改善睡眠质量和(或)延长有效睡眠时间,缩短睡眠潜伏期,减少入睡后觉醒次数,实现疗效和潜在的药物不良反应之间的平衡,提高患者对睡眠质和量的主观满意度,恢复社会功能,提高患者的生活质量。


药物治疗过程中,应根据以下方面选择药物种类(专家共识):(1)临床症状;(2)治疗目的;(3)既往治疗疗效;(4)患者的倾向性意见;(5)费用;(6)可获得性;(7)共患疾病;(8)禁忌证;(9)联合用药之间的相互作用;(10)不良反应。


2、药物治疗原则


(1)基本原则:在病因治疗、CBTI和睡眠健康教育的基础上,酌情给予催眠药物。


(2)个体化:用药剂量应遵循个体化原则,小剂量开始给药,一旦达到有效剂量后不轻易调整药物剂量。


(3)给药原则:按需、间断、足量。每周服药3~5 d而不是连续每晚用药。需长期药物治疗的患者宜"按需服药",即预期入睡困难时,镇静催眠药物在上床前5~10 min服用。上床30 min后仍不能入睡时服用;比通常起床时间提前≥5 h醒来,且无法再次入睡时服用(仅适合使用短半衰期的药物);当第2天日间有重要工作或事情时可于睡前服用;抗抑郁药不能采用间歇疗程的方法。


(4)疗程:应根据患者睡眠情况来调整用药剂量和维持时间:短于4周的药物干预可选择连续治疗;超过4周的药物干预需要每个月定期评估,每6个月或旧病复发时,需对患者睡眠情况进行全面评估;必要时变更治疗方案,或者根据患者的睡眠改善状况适时采用间歇治疗。


(5)特殊人群:儿童、孕妇、哺乳期妇女、肝肾功能损害、重度睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力患者不宜服用催眠药物治疗。


3、药物治疗的次序(专家共识)


推荐用药顺序为:


(1)短、中效的苯二氮䓬受体激动剂(BzRAs)或褪黑素受体激动剂(如雷美替胺);


(2)其他BzRAs或褪黑素受体激动剂;


(3)具有镇静作用的抗抑郁剂(如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平),尤其适用于伴有抑郁和(或)焦虑症的失眠患者;


(4)联合使用BzRAs和具有镇静作用的抗抑郁剂;


(5)处方药如抗癫痫药、抗精神病药不作为首选药物使用,仅适用于某些特殊情况和人群;


(6)巴比妥类药物、水合氯醛等虽已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于失眠的治疗,但临床上并不推荐应用;


(7)非处方药如抗组胺药常被失眠患者用于失眠的自我处理,临床上并不推荐使用;此外食欲素受体拮抗剂中的苏沃雷生(Suvorexant)已被FDA批准用于失眠的治疗。


4、药物分类


FDA批准的用于失眠治疗的药物包括部分BzRAs、褪黑素受体激动剂、多塞平和食欲素受体拮抗剂等。


(1)BzRAs(标准):BzRAs包括苯二氮䓬类药物(BZDs)和非苯二氮䓬类药物(NBZDs)。BzRAs对睡眠潜伏期、入睡后觉醒时间及总睡眠时间等睡眠质量指标均有不同程度改善,但大多不能优化睡眠结构(右佐匹克隆除外)。


BZDs主要包括艾司唑仑、三唑仑、地西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮。对焦虑性失眠患者的疗效较好。可增加总睡眠时间,缩短入睡潜伏期,减少夜间觉醒频率,但可显著减少慢波睡眠,导致睡后恢复感下降。


最常见的不良反应包括头晕、口干、食欲不振、便秘、谵妄、遗忘、跌倒、潜在的依赖性、次日残留的镇静作用、恶化慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征症状,以及突然停药引起的戒断综合征。


NBZDs包括右佐匹克隆、佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆。该类药物半衰期短,催眠效应类似BZDs,对正常睡眠结构破坏较少,比BZDs更安全,日间镇静和其他不良反应较少。该类药物可以缩短客观和主观睡眠潜伏期,尤其是对于年轻患者和女性患者更明显。若最初使用的BzRAs对失眠治疗无效,则优先考虑选用同类药物中的其他药物,应根据患者对最初药物治疗的反应来重新选择药物。部分BZDs并没有明确推荐用于治疗失眠,需考虑药物活性持续时间对患者的影响,或者存在共病的患者能否从此类药物中获益。


(2)褪黑素受体激动剂(标准):雷美替胺:褪黑素MT1和MT2受体激动剂,已被FDA批准用于失眠的药物治疗,用于治疗以入睡困难为主诉的失眠及昼夜节律失调导致的失眠症。


(3)具有镇静作用的抗抑郁药:尤其适用于抑郁和(或)焦虑伴发失眠症的治疗,失眠的治疗剂量低于抗抑郁作用所要求的剂量,这类药物包括:


①曲唑酮(指南):5-羟色胺(5-HT)受体拮抗/再摄取抑制剂(SARIs),相比三环类抗抑郁药,无或只有很小的抗胆碱能活性,适合合并抑郁症、重度睡眠呼吸暂停综合征及有药物依赖史的患者;


②米氮平(临床建议):去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSA),通过阻断5-HT2A受体、组胺H1受体而改善睡眠,可以增加睡眠的连续性和慢波睡眠,缩短入睡潜伏期,增加总睡眠时间,改善睡眠效率,尤其是对于伴有失眠的抑郁症患者,可以改善客观睡眠参数;


③氟伏沙明(临床建议):具有镇静作用的选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs),对α-肾上腺素能、β-肾上腺素能、组胺、M-胆碱能、多巴胺能或5-HT受体几乎不具有亲和性,可以通过延缓体内褪黑素代谢,升高内源性褪黑素的浓度来改善睡眠,缩短REM期睡眠时间,同时不增加觉醒次数,延长抑郁患者的REM睡眠潜伏期,改善抑郁和焦虑患者的睡眠;


④多塞平(标准):三环类抗抑郁药(TCAs),为FDA批准的唯一一种可用于治疗失眠的抗抑郁药,可阻断5-HT和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用,同时可拮抗胆碱能受体、α1-肾上腺素能受体和组胺H1受体,因其可选择性地和较强地阻断组胺H1受体,这就使得多塞平仅通过低剂量就可以发挥镇静催眠作用;主要适用于睡眠维持困难和短期睡眠紊乱的患者。


(4)联合使用BzRAs和抗抑郁剂(临床建议):联合使用这两类药物可以达到通过不同的睡眠-觉醒机制来提高疗效的目的,同时降低高剂量的单一用药带来的毒性。BzRAs可以增加抗抑郁药的抗焦虑作用,有效地改善焦虑性失眠,作用持久且安全性高。联合此两类药物治疗的不良反应主要为轻至中度的不良反应,包括头痛、困倦、口干等。


(5)食欲素受体拮抗剂(标准):苏沃雷生是一种高选择性食欲素受体拮抗剂,是该类药物中第一个获得FDA批准用于治疗失眠的药物。苏沃雷生通过阻断食欲素受体促进睡眠,可以缩短入睡潜伏期,减少入睡后觉醒时间,增加总睡眠时间。


(6)其他处方药:


①加巴喷丁(标准):可用于对其他药物治疗无效、对BzRAs禁忌的患者,对酒精依赖患者戒断后的焦虑性失眠、睡眠时相前移者有效,可用于治疗慢性疼痛性失眠和不宁腿综合征;

②喹硫平(指南):第二代抗精神病药,可以拮抗组胺、多巴胺D2和5-HT2受体,小剂量(12.5~25.0 mg)主要发挥抗组胺作用;该药通常不用于没有明显精神疾病的患者,除非其他药物治疗失败;

③奥氮平(指南):第二代抗精神病药,可拮抗5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6受体、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5受体、胆碱能M1~M5受体以及组胺H1受体,主要通过拮抗组胺H1受体发挥镇静作用,可用于治疗矛盾性失眠。


(7)不推荐使用的处方药:虽然水合氯醛和巴比妥类等药物被FDA批准用于治疗失眠,但考虑到这些药物的严重不良反应、疗效指数低及易产生耐受性和成瘾性,并不推荐这些药物用于失眠的治疗,仅用于某些特殊患者的特殊情况。


(8)非处方药物:如抗组胺药、抗组胺药-镇痛药合用,许多失眠患者将此类药物用于失眠的自我治疗。对于这类药物的有效性和安全性的证据非常有限,不推荐用于失眠的治疗。


(9)褪黑素(标准):褪黑素作用于下丘脑的视交叉上核,激活褪黑素受体,从而调节睡眠-觉醒周期,可以改善时差变化引起的失眠、睡眠时相延迟和昼夜节律失调引起的失眠,但不作为常规用药。


临床常用失眠治疗药物的特点见表1。

注:FDA:美国食品药品监督管理局;CFDA:国家食品药品监督管理总局;RLS:不宁腿综合征;a:分别为<65/≥65岁推荐剂量;b:两种形态;c:分别为老年人/年轻人的半衰期;-:国内无此药


5、药物治疗调整


(1)换药指征:推荐治疗剂量无效;对药物产生耐受性或严重不良反应;与正在使用的其他药物发生相互作用;长期使用(>6个月)导致减药或停药困难;有药物成瘾史的患者。


(2)换药方法:如果首选药物治疗无效或无法遵医嘱服药,可更换为另一种短、中效的BzRAs或者褪黑素受体激动剂。需逐渐减少原有药物剂量,同时开始给予另一种药物,并逐渐加量,在2周左右完成换药过程。


(3)常用减量方法:逐步减少睡前药量和(或)变更连续治疗为间歇治疗。


6、终止药物治疗


(1)停药指征:患者感觉能够自我控制睡眠时,考虑逐渐减量、停药;如失眠与其他疾病(如抑郁症)或生活事件相关,当病因去除后,也应考虑减量、停药。

(2)停药原则:避免突然中止药物治疗,应逐步减量、停药以减少失眠反弹,有时减量过程需要数周至数个月。


以上内容摘自:中国睡眠研究会,中国失眠症诊断和治疗指南.中华医学杂志.2017,97(24):1844-1856.

【声明:本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权医脉通,仅限于非商业应用】




转自:医脉通临床指南               


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