【眩晕专题】大前庭水管综合征研究进展

中国医药教育协会眩晕专委会2018-12-11 13:08:30

       者:施靖娟

通信作者:王武庆教授 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

编者按:大前庭水管综合征(Large vestibular aqueduct syndromeLVAS)SLC26A4基因造成的隐性遗传性听力障碍疾病。影像学可表现为前庭导水管扩大,而临床表现可为波动性听力减退,个别伴耳鸣及眩晕等。近年来,听力学检查统计多显示混合性聋。虽有许多已知研究报道,但LVAS的发病基础、生理改变等仍无确切定论,而至今仍未有一确切治疗手段可治愈甚至预防该病。本文就LVAS的解剖基础、病因、发病基础、诊断、检查及治疗进行综述。

键词】前庭疾病(Vestibular Diseases);前庭水管(Vestibular Aqueduct);遗传 (Heredity);听觉丧失(Hearing Loss) 

1978ValvassoriClemism首次报道扩大的前庭导水管(vestibular aqueductVA)伴感音神经性听力减退,将仅有VA扩大畸形、不伴其他内耳发育异常,伴感音神经性听力损失的病症命名为大前庭水管综合征( Large vestibular aqueduct syndrome,   LVAS )LVAS主要表现为听力波动性下降,个别有突发性聋、耳鸣、眩晕,最终将致重度聋。

LVAS解剖及病理生理基础

VA为耳蜗内一细微骨性管道,起始于前庭内侧壁,位于前庭与内淋巴囊之间,长约57mm,倒“J”形,内淋巴管经前庭导水管注入岩锥后部内耳道口外下方的内淋巴囊“J”。胚胎发育第4周时,VA是一原始听囊的憩室,直至第5周发育至最大;在胚胎20周时,除VA以外,膜迷路其他部分都已发育完成,而VA出生后继续生长至34岁。若在胚胎中期出现内淋巴管(内淋巴囊)发育障碍,可使VA及内淋巴管(内淋巴囊)停留在胚胎早期的宽大状态,直至出生后形成LVAS。整个胚胎发育时期,VA呈持续性但非线性生长,其内外口和长度随妊娠期的增加而增大,但并未达最大值。而VA的增粗主要在出生后,扩大可能是产后或儿童早期发育障碍所致,与孕期缩窄并无明显相关。当LVAS患者于某些诱因下,如颅部外伤或感冒后,出现突发性、进行性听力减退,或不明原因波动性听力下降,部分患者可有眩晕。专科检查可为双耳鼓膜正常,而双耳听力下降程度可不对称。

听力下降的发病基础

VA扩大致听力损失的确切机制至今尚未有统一学说,现今较为人所接受的理论有几种。

内淋巴液倒流理论。Gopen等提出头部外伤史、颅内感染等皆可使颅内压加大,造成内淋巴倒流。VAS患者的生理上存在缺失,颅内脑脊液压力相对较高,可经扩大的VA和内淋巴管进入耳蜗,使内淋巴液在蛛网膜下腔传输的过程中经缺陷的耳蜗进入迷路时,损伤基底回和毛细胞,进而致聋。这些机制可解释LVAS患者的听力突然恶化与许多诱因有关,而这些因素均能引起颅内压增高,

镫骨底板活动限制理论。Nakashima等认为VA扩大时内淋巴管和内淋巴囊扩张,内淋巴积水或外淋巴张力过高,可使内耳压力增加,压力从内侧推动镫骨底板从而限制底板的活动。内淋巴囊内的高渗液经扩大的VA和连合管反流到蜗管的基底回和前庭,损伤蜗管基底回和前庭的感觉神经上皮,使毛细胞呈退行性变,致感音神经性聋及眩晕。

内外淋巴液混合理论。当LVAS患者的颅内压力变化时,可经宽大的VA传至内耳,一瞬间冲击可造成耳蜗内压力过大,内淋巴超压致膜迷路破裂,使内外淋巴混合,听力减退。

内耳机械系统失衡理论。Kim等认为LVAS患者的内淋巴囊及内淋巴管管壁结构异常,故迷路内压力改变可能影响内耳微血管机械系统,导致内淋巴液储蓄。内耳淋巴液压力增加后可使血管压力增大,内耳微血管血流失衡;积水让前庭阶和鼓阶皆膨胀,前庭膜被推向前庭阶、推挤基底膜,基底膜与鼓阶骨壁粘连,最终使得基底膜位移,出现听力减退。

内淋巴液离子运转障碍理论。Campbell等研究出LVAS患者因SLC26A4基因突变,内淋巴管壁变薄,内淋巴囊机能障碍,囊周缺乏疏松血管组织,影响血管纹离子泵功能,导致碘氯离子转运障碍,引起内淋巴液的转运异常而损伤内耳毛细胞,影响耳蜗功能。

内淋巴液成分改变理论。有学者发现LVAS患者的影像学检查中,除内淋巴囊,前庭、蜗管、半规管中都可以出现低于脑脊液的信号,这可能提示存在淋巴液成分的变化:内淋巴囊内信号改变可能为炎症所致内淋巴囊内出血,亦或为细胞裂解产物的蛋白质,使LVAS患者听力下降。

生理改变与听力下降程度的关系

LVAS患者内耳生理改变与听力损失程度的关系众说纷纭,从20世纪90年代至今已稍有眉目。众多学说从VA的参数、内淋巴囊大小、内淋巴管参数、内淋巴液成分及耳蜗的蜗轴等进行分析研究,皆小有成果。

1VA管径宽度:可能相关。最早Zalzal等提出VA管径宽度越大,听力损失越重,同时在听力好转过程中也以VA管径较小耳者容易恢复。因此认为,测量VA的管径对于估计LVAS患者的听力损失程度和预后有重要意义。但后来的研究发现,极少数患者双侧感音神经性聋,却只有单侧的VA扩大,故认为VA管径宽度与听力损失程度未必完全相关。

2VA管壁厚度:密切相关。研究随访LVAS患者,发现前VA管壁厚度与患者听力损失程度呈显著正相关。

3.内淋巴囊大小:不存在相关。Sato等通过测量内淋巴囊横断面大小,证实内淋巴囊的大小和听力损失无相关性。比较LVAS患者MRI图像,虽发现其MRI内耳道远端的信号比内淋巴囊低,但经统计分析后仍认为内淋巴囊改变与听力损失无密切关系。

4.内淋巴管管径直径:不存在相关。Connor等测量扩大的淋巴管对骨导阂值的影响,发现淋巴管改变与听力损失无和气骨导差皆无关联。Campbell等引以纯音测听检查发现,LVAS患者一定有淋巴囊及内淋巴管的形态改变,但测量前庭内淋巴囊发现宽度及影像学信号异质性都较大。测量内淋巴管中线直径,发现与听力参数无相关性。

5.内淋巴液成分改变:可能相关。研究发现LVAS患者的影像学检查中,除内淋巴囊,前庭、蜗管、半规管中亦可以出现低于脑脊液的信号,可能提示存在淋巴液成分的变化。

6.耳蜗蜗轴直径:不存在相关。LVAS患者可有内淋巴囊扩大,但却有正常耳蜗。故King等分析病例后认为耳蜗缺陷程度与听力损失并无明显关联,不具统计意义。

SLC26A4基因
AL

SLC26A4是一与LVAS相关的基因,位于7g31,最先由Everett等在一个Pendred综合征(Pendred syndromePS)家系中定位、克隆,并被命名为PDS基因。随后Abe1999年提出,SLC26A4Pendred综合征(PDs)Pendrin蛋白重叠。Pendrin蛋白在内耳中表达于内淋巴管及内淋巴囊、椭圆囊、球囊、血管纹纺锤形细胞、耳蜗外沟和螺旋突起,皆与维持内淋巴液动态平衡密切相关。

1SLC26A4的突变基础。SLC26A4突变可大致分为无义突变、移码突变及剪接位点突变。突变位点所在的部位、取代的氨基酸等原因皆可能致聋。一个氨基酸碱基的改变可能位于功能性或非功能性区域,其氨基酸改变位点及取代碱基可能相同;但最终其致聋机制可能不同。Pera等通过10个错义突变的功能试验一致性证实,在蛋白质水平上脯氨酸或带电氨基酸的增减对Pendrin蛋白的功能有害,可致病。

2SLC26A4的致病机制。目前理论倾向SLC26A4基因突变可能导致内淋巴液离子环境失去平衡,并进而致聋。具体造成内淋巴液离子环境失衡的原因,Madden等提出LVAS患者有27%的SLC26A4突变率。SLC26A4突变后,Pendrin蛋白发生功能障碍,致碘-氯离子运转障碍,内淋巴液平衡破坏,流动异常,造成VA扩大、内淋巴管内压升高,终使内耳毛细胞受损,听神经萎缩而造成听觉障碍。人类有与SLC26A4等位的基因DFNB4,可转运氯化物及碘化物,但转运率远低于野生Pendrin,仍可导致内耳淋巴液流动异常而具有致病性。

3SLC26A4的双等位基因杂合突变。许多论点支持SLC26A4突变呈单杂合状态时不发病,Yang等提出在一些无SLC26A4双等位基因突变的LVAS耳聋的小型家系中,经分析单倍体型后发现子代中SLC26A4基因型相同的兄弟姐妹,并非全部具有LVAS表型。而另一对SLC26A4等位基因完全相同但LVAS表型完全不同的姐妹中发现有其他相关基因的区别,这些与单基因常染色体隐性遗传方式皆不符。NHuang等发现一个LVAS患者有SLC26A4GJB2双等位基因杂合突变,其兄弟姐妹的发病风险由25%提高至43.75%。以上许多事实表明除SLC26A4基因,仍有其他基因参与LVAS病因的构成。

4SLC26A4的致聋。大部分理论倾向支持SLC26A4基因突变可致双耳对称或非对称性、波动性、进行性听力减退,即听力损失具有多样性特征。而有学者提出SLC26A4等位基因突变的数目与LVAS患者的听力下降程度有关。虽然许多论点支持SLC26A4基因是LVAS致病的主要基因,但仍有许多LVAS患者行基因筛查未能查出突变,或仅有单一突变。这可能因为突变发生在相对隐秘区,如非转录区等,而现今基因筛查技术无法诊断。故SLC26A4可能并非LVAS唯一致病基因,对于无法检测出致病基因的LVAS患者的致病原因,仍需进一步研究。

诊断及检查

现今检查LVAS的手段除了患者临床表现外,可用纯音测听及影像学检查加以辅助;但最终确诊结果还是依据CTMRI等影像学检查。20世纪90年代,不少学者认为LVAS患者的纯音测听听力图显示为感音性神经性聋。近些年来,因听力学技术的发展与成熟,越来越多学者发现LVAS大多表现为混合性聋。而Bartel-Friedrich等研究指出,LVAS患者的纯音听力图上可表现为斜坡型、w型及岛型,也可表现为突发性听力下降。在听力图上可发现,LVAS患者的气骨导差可加大。有学者提出第三窗理论,即在LVAS中扩大且壁薄的内淋巴囊便相当于第三窗,其存在能使内耳阻抗降低使气导声音能量在内耳出现分流:分流到前庭,使传至耳蜗的能量减少。同时,内耳阻抗降低可致前庭窗与蜗窗间的阻抗差增加,提高骨导听力,引起骨导听觉超敏,因而出现气骨导差。LVAS患者的鼓室导抗图可呈“A,在听力较好的情况下可引出声反射。

听性脑干反应(ABR)是客观、快速、无刨的诱发电位测听方法。而Nong等提出在为LVAS患者行ABR检查时,可见一特殊的短潜伏期负向波,将其命名为声诱发短潜伏期负反应(acoustically evoked short latency negative responseASNR)”。而文献中指出,ABR测试结果显示ASNR多出现在重度聋或极重度聋、ABRIV均消失的患者。在ABR最大刺激强度未引出反应的情况下,有相当数量的患者仍有残余听力。而ASNR的神经起源并非来源于耳蜗,而是前庭,即球囊的囊性起源。2003StueveRourke率先报道,ABR在最大输出90dBnHL未引出反应时,在025400kHz范围内听觉稳态诱发反应(auditory steady—state responseASSR)的引出率为77%。Boston等在2007年则提出,ABR无反应的部分听力损失较重的患者,其ASSR可以引出反应。2004Sheykholeslami等口刀首次提出通过前庭诱发肌源性电位(vestibular—evokemyogenic potenailVEMP)可检测出LVAS患者球囊功能异常;VEMP检测表现较对侧耳较高的振幅和较低的阈值。Mafee等认为CT检查中,VA中段的直径≥15mm时可确定为LVAS;后Reussner等提出横断面前庭导水管与总脚相通亦可确定为LVAS。以上诊断标准在之后的研究中不断被反复测试,但结论大致相同,皆无明显改变。

 治    疗 

LVAS患者在治疗听力减退部分,可行保守药物治疗。GrimmerHedlund报道使用糖皮质激素为保守治疗,显示患者低频听力得到良好恢复,而高频区无明显改善。故总结在一定时间内,以激素为主的药物治疗治疗LVAS患者是有效的,为可逆性损伤。LVAS患者最后可发展至极重度聋或全聋,应选配适当功率的助听器。而最后治疗手段可为人工耳蜗植入术。

LVAS发现至今已有30余年,关于其遗传基因已有许多文献证实为SLC26A4隐性遗传基因,但截至目前为止,LVAS仍有许多未解之谜,如LVAS患者听力减退的确切机制?VA的管径扩大程度及管壁厚度是否会随着年龄增长而变化?有极少数患者双侧感音神经性聋,却只有单侧的VA扩大,也需进一步探讨。而LVAS患者可能存在淋巴液成分的变化,是否与听力损失存在相关性?近年来,少数学者将LVAS的治疗指向保守治疗,除了糖皮质激素,是否能有更有效的药物减缓并恢复LVAS患者的听力损失,皆有待进一步研究。若能进一步研究发展这些内容,对LVAS患者将是一大福音,也将是医学界一大进展,可望为临床治疗方面带来新的革命。

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