杨药师||[我们学药理] 解热镇痛抗炎抗风湿药

本草纲目正2018-08-02 08:46:10


小标题:

[预备知识:自身活性物质]

[预备知识:二十碳烯酸类活性物质——前列腺素(PGs)、白三烯(LTs]

第一节概述——基本药理作用

第二节常用解热镇痛药

一、水杨酸类

[补充知识:风湿性疾病

二、苯胺类

三、吡唑酮类

四、吲哚衍生物

五、芬那酸类

六、芳香基丙酸类

七、萘酰碱酮类

八、昔康类

九、昔布类

附:解热镇痛药药理作用小结

附:解热镇痛药分类小结





解热镇痛药——是一类同时具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物

 

[预备知识:自身活性物质

 

自身活性物质——亦称为局部激素(局部合成、局部释放、局部效应、全身分布):广泛存在于机体各个部位,仅能产生局部作用,产生特定的生理/病理效应。

与激素不同——有特定的产生器官(组织),激素进入血液全身分布,作用于远处的靶器官产生效应;

与神经递质不同——有特定的产生器官(组织)。

常见的生物活性物质有:组胺、五羟色胺、P物质、前列腺素、白三烯、缓激肽、血管紧张素等。

生物活性物质的意义:

生理/病理学学意义;

生物活性物质本身可以是药物;

生物活性物质的相关生理环节(分泌环节、效应器受体、活性物质本身),可以是药物药物作用的靶点。

 

预备知识:二十碳烯酸类活性物质——前列腺素(PGs)、白三烯(LTs




关于前列腺素类(PGs:一类具有二十个碳原子的不饱和脂肪酸

母核有环戊烷核心和两侧链构成——前列烷酸


由于C9C11上的官能团不同,有10种不同的结构,称作PGA---PGJ

由于侧链双键的数目不同,加下注脚:如PGE2PGI2等。

 

关于白三烯(LTs):一类无环具有三个共轭双键的二十碳羧酸

LTA---LTE5种)/LTA4LTD4


环氧酶(前列腺素合成酶)途径:(环氧酶:指环化氧化,形成戊烷环)



 (点击图片,可看大图!)


脂氧酶途径:(脂氧酶:指脂肪链[直链]氧化)



 进一步的研究:

环氧酶(COX)有两种亚型:

COX1——胃肠道的分布较多,促进胃肠道保护性PGs的产生;

COX2——(风湿)炎症部分分布较多,诱导炎症物质的发生。

经典药物NSAIDs,多大事非选择型COX抑制剂,同时抑制COX1COX2

新型药物选择性COX2抑制剂,如美洛昔康、塞来昔布等。

 

 

第一节概述——基本药理作用

 

一、解热作用:

1、生理性体温调节:丘脑下部体温调节中枢

调节方式——

产热过程:代谢、运动→产热↑/皮肤血管收缩→蒸发量↓→散热↓

散热过程:皮肤血管扩张、出汗↑→散热↑

2、病理性发热:



有以上原理图可见,在体温调节中枢,PGs是影响因素,可以使体温调节平衡点上调,表现为产热增加、散热减少,体温超过正常值。

 

3、解热原理

在体温调节中枢,解热药抑制环氧酶(前列腺素合成酶)的活性,减少PGs的合成,解除PGs对体温调节中枢的影响,恢复体温调节中枢的正常调节功能,使体温达到正常水平。

 

[延伸知识]

病理性发热的意义:

1、防御意义:体温↑,基础代谢↑,白细胞量↑,吞噬细胞活性↑免疫能力↑

2、病历损害:中枢功能紊乱,兴奋(惊厥)或抑制(昏睡等);代谢功能紊乱,能量消耗、体液消耗、电解质紊乱等;发热的不适症状。

3、诊断参考:热型——稽留热、消耗热、间歇热等;


二、镇痛作用

1、痛的机理 

PGE2——致痛作用增敏剂,加强各种局部激素的致痛效应。

2、镇痛作用:在外周,镇痛药抑制PGs的合成,降低痛觉敏感性。

 

三、抗炎作用

1、炎症:在有炎症的局部,释放PGs等局部激素,导致毛细血管通透性↑,出现红、肿、热、痛,也即炎症反应。

2、抗炎原理:在局部,抑制PGs的合成,缓解炎症反应的症状。(对症治疗)

 

第二节常用解热镇痛药

 

一、水杨酸类

来源:最早来源于“水杨树”的枝皮提取物,在1987年,德国拜耳药厂的工程师Felit Hoffmann合成了乙酰水杨酸。

对胃粘膜刺激性的大小:水杨酸>水杨酸钠>乙酰水杨酸,

乙酰水杨酸的酯键不稳定,容易水解。

作用和用途:

1、解热、镇痛、抗风湿作用:

小剂量(1g/日)——解热镇痛作用,发热、头痛、牙痛、神经痛、关节肌肉痛。

大剂量(3-5g/日)——抗炎、抗风湿作用,用于风湿及类风湿关节炎。

特点:对于类风湿关节炎,早期效果明显,1-2天即可改善症状(间接具有诊断意义),不能根治,为对症治疗。

2、抑制血小板凝集作用:

更小剂量(70-150mg)——抑制血栓素A2TXA2)形成,防治血小板凝集和血栓形成。用于预防心梗、脑血栓、术后血栓等。

3、治疗胆道蛔虫:药物的酸性,松弛胆管,抑制蛔虫的活动。

 

[[ 药学史话:

在阿司匹林问世100周年的时候,看到香港的一份药商刊物登载的一篇文章“Aspirin: a hundred yeas young.”很少有药物临床使用百年不衰,是有Aspirin 获此殊荣。

早年间,人类的劳动条件恶劣——风湿病、关节肌肉病、伤风感冒病居多。阿司匹林发挥了解热镇痛抗风湿的作用;

当代人类生活工作条件舒适优越,“文明病”——心、脑血管疾病居多。阿司匹林发挥了抗凝作用。

阿司匹林的抗肿瘤作用,也在研究之中。

人们惊讶的发现,阿司匹林随着时代的变化,适应症也在不断的扩大。]]

 

[[  补充知识:风湿性疾病 

【概述】

风湿性疾病(rheumaticdiseases)是泛指影响骨、关节及其周围软组织,如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等的一组疾病。其病因可以是感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、退行性、地理环境性、遗传性、肿瘤性等。它可以是周身性或系统性的,也可以是局限性的;可以是器质性的,也可以是精神性或功能性的。包括各种关节炎在内的弥漫性结缔组织病,是风湿病的重要组成部分,但风湿病不只限于弥漫性结缔组织病。

弥漫性结缔组织病简称结缔组织病(connective tissue diseaseCTD)是风湿性疾病中的一大类,它除有风湿病的慢性病程、肌肉关节病变外,尚有以下特点:

1.属自身免疫病,曾称胶原病。

2.以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础。

3.病变累及多个系统,包括肌肉、骨骼系统。

4.异质性,即同一疾病,在不同患者的临床表现和预后差异甚大。

5.对糖皮质激素的治疗有一定反应。

6.疾病多为慢性病程,逐渐累及多个器官和系统,只有早期诊断,合理治疗才能使患者得到良好的预后。

【风湿性疾病的范畴和分类】

风湿性疾病根据其发病机制、病理及临床特点被分为十大类近200种疾病。

总体来讲,风湿性疾病是一常见病,但其中有些疾病相对少见。据我国不同地区流行病学的调查:类风湿关节炎(RA)患病率为0.32%~0.36 %,强直性脊柱炎(AS)约为0.25%,系统性红斑狼疮(SLE)约为0.07%,原发性干燥综合征(pSS)约为0.3%,骨关节炎(OA)在50岁以上者可达50%,痛风性关节炎也日益增多。因为链球菌已能被青霉素有效地控制,与之相关的风湿热已明显地减少,这说明风湿病病谱也随时代不同而改变。

【药物治疗】

(一)非甾体抗炎药nonsteroidal anti-inflammatory drugsNSAID

(二)糖皮质激素(简称激素)

(三)改变病情抗风湿药disease modifying antirheumatic drugDMARD

(四)辅助性治疗

静脉免疫球蛋白、血浆置换、血浆免疫吸附等,有一定疗效。因价格昂贵又不能脱离上述3种主要药物,故可用于有一定指征的风湿病患者。

(五)生物制剂

   主要指单克隆抗体,如利妥昔单抗、贝利单抗  ]]

 

体内过程特点:

①口服——易吸收,少部分在胃、大部分在小肠上段吸收。

②阿司匹林是前体药——血浆t1/2=15-20min,极易被非特异性酯酶水解


③水杨酸——药理活性成分

1g时,t1/2=3--6h——类似恒比消除;

1g时,t1/2=15--30h——类似恒量消除;

显示出剂量依赖性半衰期——大剂量时,突发中毒。

大剂量时有原形药尿排,尿液pH值影响排泄量,碱化尿液,有利于水杨酸的尿排。

 

水杨酸的分布形式:

水杨酸钠盐——分布全身体液(细胞外液为主)

游离水杨酸——进入细胞内影响生化功能(细胞内液)

 水杨酸蛋白结合率:高达80--90%

 水杨酸类药物的生物代谢,见下图:

不良反应

1、胃肠反应

①直接刺激作用(释放的水杨酸):胃不适、返酸、恶心、胃出血。(对策:饭后服药,肠溶片、同时服用碱性药物[形成水杨酸钠])

②在胃腺水平抑制前列腺素合成:前列腺素抑制胃酸分泌、促进粘液分泌,是胃粘膜保护因素

③抗凝作用也增加胃出血的机会。

2、凝血障碍(出血倾向):

血栓素A2(TXA2)减少,血小板凝集作用减弱;

阿司匹林影响肝脏利用维生素K,凝血酶合成减少(对策:维生素K是阿司匹林的对抗药)

3、过敏反应:

一般性过敏反应——皮肤损害、过敏休克

“阿司匹林哮喘”(非抗原-抗体反应型,过敏介质是白三烯,不是组胺。)

发生条件:

过敏体质者(哮喘患者、慢性荨麻疹患者等);

自身支气管扩张因素中,前列腺素占优势者。




“阿司匹林哮喘”的机制:

解热镇痛药→环氧酶途径抑制→脂氧酶途径占优势→[白三烯][前列腺素]→支气管痉挛倾向↑→哮喘

“阿司匹林哮喘”的对策:

使用肾上腺素类平喘,效果可能不好;

使用H1-R阻断剂、白三烯受体阻断剂(孟鲁斯特、普仑司特、扎鲁司特)效果可能较好。

4、水杨酸反应:大剂量(5g/日),长期使用——一种慢性中毒反应

表现:头痛、头晕、呕吐、耳鸣、听力下降、精神紊乱等

处理:停药。对抗药——维生素K。促进排泄药——碱性药。对症治疗。


[阿司匹林不良反应的口诀:胃凝杨敏——“为您扬名”]


二、苯胺类

 

非那西丁Phenacetin)与对乙酰氨基酚

 

结构和体内过程:

对乙酰氨基酚血浆半衰期:t1/2=2--3h

 

作用特点:

①解热作用强(效价与阿司匹林相当)

②镇痛作用弱、无抗炎作用(表明中枢作用作用强、外周作用弱)

③无抗凝和胃肠刺激作用。

 

不良反应:

大剂量——高铁血红蛋白血症(表现为缺氧紫绀)

非那西汀——急性肾小乳头坏死(肾毒性),现在已经不再作为单方使用。

 

三、吡唑酮类 

包括:氨基比林、保泰松、安乃近等

安乃近:

解热、镇痛、抗炎作用较强,不良反应较多(粒细胞减少、再障贫血、皮肤损害、过敏休克、大汗虚脱等)

 

四、吲哚衍生物

吲哚美辛 

特点:镇痛、抗炎、解热等作用均较阿司匹林强(25mg/日)。不良反应较多、较重,不做为一线药物使用。

 

阿西美辛


五、芬那酸类(邻氨苯甲酸类、灭酸类)



双氯芬酸

特点:作用是阿司匹林的20--50倍(25mg/片)

 

 甲氯芬那酸


依托芬那酯

为芬那酸类衍生物。

 

夫洛非宁

为芬那酸类衍生物

 

六、芳香基丙酸类

 

布洛芬Ibuprofen、异丁苯丙酸)

特点:

作用类似阿司匹林(效价高,抗炎剂量0.4-0.8);

不良反应少,对血象及肾功能影响不大。

 


七、萘酰碱酮类:

萘丁美酮

 

八、昔康类:

吡罗昔康

 


九、昔布类:

塞来昔布



附:解热镇痛药药理作用小结:

一、首选药物(一线药物):为了减少药物的不良反应,尤其在长期用药(抗炎抗风湿用药)时,应该首先考虑选择性COX抑制剂的使用。

二、药物用途的比较:

1、效价比较:实际就是用药剂量的比较,阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等可以属于低效价药物(治疗剂量较高),吲哚美辛、双氯芬酸、美洛昔康等可以属于高效价药物(治疗剂量较低)。

2、用途比较:以解热镇痛为主的药物如阿司匹林、对乙酰氨基酚、安乃近等;以抗炎抗风湿为主的药物如芬那酸类、丙酸类、昔康类等。

三、复方制剂:解热镇痛药有较多的复方制剂品种存在,一般是以解热镇痛为主药,配合相应的其他对症治疗药物。

1、配合苯巴比妥:阿苯片、安痛定注射液

2、配合咖啡因:主要是缓解血管扩张性头痛,如APC片、脑清片

3、配合抗过敏药物(氯普那敏、苯海拉明等):扑尔感冒片、白加黑片、很多涉及感冒适应症的中西药联合配方制剂。

4、鼻粘膜收缩剂(苯丙醇胺、伪麻黄碱等):新康泰克胶囊

5、中西药复方制剂:常见的中药如金银花、连翘、大青叶、板蓝根、黄芩等

6、抗病毒药物:配合的抗病毒药物如胆磺酸、金刚烷胺。


 

 附:解热镇痛抗炎抗风湿药物(NSAIDs)的分类小结

 

一、非选择性环氧酶(COX)抑制剂

1、甲酸类——水杨酸类:

         阿司匹林DAspirin (乙酰水杨酸,Acetylsalicylic Acid)

         阿司匹林精氨酸盐

         阿司匹林赖氨酸盐

         卡巴匹林钙(乙酰水杨酸钙脲)

         三柳胆镁D(三水杨酸胆碱镁)

         水杨酸镁

         双水杨酸酯D (水杨酰水杨酸)

         二氟尼柳(二氟苯水杨酸)

2、乙酸类

1)芳基乙酸类—芬那酸类:

         双氯芬酸JDiclofenac(扶他林 VOLTAREN

         甲芬那酸

         甲氯芬那酸

         氟芬那酸

         夫洛非宁Floctafenine (伊达拉克,Idarac)

2)吲哚基乙酸类:

    吲哚美辛D  Indometacin

         阿西美欣Acemetacin

         基哚拉辛Indolacin

         苄达明Benzydamine

3)茚基乙酸类:

    舒林酸D  Sulindac (硫茚酸)

         环氯茚酸Clidanac

4)吡咯乙酸类:

    托美汀 Tolmetin(TOLECTIN)

         酮咯酸Ketorolac

5)其他乙酸类:丁苯羟酸Bufexamac

3、丙酸类——芳基丙酸类:

         布洛芬DIbuprofen (异丁苯丙酸,芬必得)

         酮洛芬DKetoprofen (优布芬)

         芬布芬DFenbufen

         奈普生DNaproxen

         吡咯芬Pirprofen

         阿明洛芬Alminoprofen

         氟比洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、洛索洛芬。

4、苯胺类:

    对乙酰氨基酚DParacetamol

         贝诺酯DBenorilate (对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯)

5、吡唑酮类:

    保泰松Phenylbutazone

         非普拉宗Feprazone (戊烯保泰松,戊烯松)

         安乃近DMetamizole Sodium

6、烷酮类:奈丁美酮 Nabumetone

7、烯醇酸类:吡罗西康 Piroxicam

8、其他品种:

二、选择性COX-2抑制剂

1、烯醇类:

    美洛昔康JMeloxicam

         氯诺昔康Lornoxicam

2、二芳基吡唑类:噻来昔布J Celecoxib (西乐葆)

3、二芳基呋喃酮类:罗非昔布J Rofecoxib (万络)

4、磺酰苯胺类:尼美舒利 Nimesulide

三、抗风湿病的相关药物:

    金诺芬Auranofin (醋酸葡金)

         来氟米特Leflunomide

         雷公藤

         青藤碱

         卫茅醇

         免疫抑制剂(甲氨蝶呤、环磷酰胺、青霉胺等)

四、抗痛风药

1、抑制尿酸合成的药:别嘌呤D Allopurinol

2、促进尿酸排泄的药:

    丙磺舒DProbenecid

         磺吡酮Sulfinpyrazone

         苯溴马隆Benzbromarone

3、缓解痛风症状的药物:秋水仙碱D Colchicine







Copyright © 全国鼻炎治疗交流组@2017