译文061 | 推理 | 副肿瘤性脊髓病 --施清晓 黄银辉

李神经会诊中心群2018-07-15 15:52:12


SECTION 1    第一部分


64岁右利手女性以行走时乏力1周为主诉就诊于外院。患者双侧肢体乏力,以右侧为著,并有数次跌倒。否认双下肢麻木。患者有下背部骨关节炎病史,吸烟量为20包年。否认有全身症状。入院查体示右侧腓肠肌肌力4级,步态不稳。

 

住院期间,患者右侧肢体乏力出现进展。患者出现双手乏力和背部疼痛加剧,因排尿困难而留置导尿。患者转诊至我院时生命征平稳,查体发现脚踝轻度水肿。神经系统检查示双上肢肌力4级,双下肢肌力2级,无感觉障碍,左下肢腱反射完全消失。

 

需要考虑的问题:

1.病变的定位在哪里?

2.患者表现的是什么综合征?

3.确立诊断第一步应该做什么?


SECTION 2    第二部分


该患者表现为亚急性进展性脊髓病。四肢瘫和排尿障碍提示病变累及颈中段脊髓腹/外侧或脊神经根。没有上肢受累的话,病变则可定位于脊髓下段或马尾。反之,远端乏力、反射减退不伴有感觉障碍是运动神经元病的表现。脊髓病与GBS鉴别是很重要的。虽然两者都会出现腱反射减退,但脊髓病有独特的功能障碍、排尿障碍、肌强直和MRI表现。

 

仔细的询问病史和查体有助于指导诊断性影像学检查的类型和部位的选择,特别是确认MRI增强扫描的区域。CT脊髓造影也是可选的影像学检查。这些检查可显示压迫性病变,病变可得到外科手术治疗。在没有压迫性结构性病变时,脊髓内在病变应考虑横贯性脊髓炎(TM),

一种炎性脊髓病。急性炎性病变增强扫描可强化。脊髓炎的病因需要进一步行腰椎穿刺术及血清学检查明确。如果考虑诸如脱髓鞘或肿瘤转移等多灶性病变时,应行颅脑MRI增强扫描。

 

该患者接受了CT和MRI检查。颅脑CT未见明显异常。颅脑MRI提示两侧大脑半球散在的T2高信号病灶。脊髓MRI增强扫描示脊髓C2-C5水平病灶呈不对称强化,以右侧为著(图A、B)。由于脊柱CT平扫的偶然发现,患者进一步进行了胸部CT检查,检查示左肺下叶斑片影与纵隔淋巴结肿大。

 

需要考虑的问题:

1.亚急性TM的鉴别诊断有什么?

2.为确立患者的诊断,下一步应做什么?


 MRI、CT和PET结果

(A)脊髓快速自旋回波序列(Turbo Spin Echo,TSE)和图(B)脊髓脂肪饱和成像TSE序列均显示脊髓C2-C5水平病灶,右侧病灶明显强化。图(C)胸部CT轴位和冠状位(左上角插图)提示左肺门结节。图(D)FDG-PET轴位和冠状位(左上角插图)提示高代谢的肺结节。

 

SECTION 3    第三部分


脊髓病的病因可分为炎症性和非炎症性病变(1)。最重要的、需要立即确定的是排除压迫性病变,因为压迫性病变的快速手术干预可能是必要的,以保留脊髓剩余的功能。

 

表1  脊髓病的病因


表1  脊髓病的病因

非炎症性


炎症性


创伤性

椎间盘突出

脱髓鞘性

MS、视神经脊髓炎、ADEM

中毒/代谢性

维生素B12缺乏

自身免疫性

系统性红斑狼疮、Sjögren综合征、混合性结缔组织病

神经退行性

脊髓小脑性共济失调

副肿瘤性

抗CRMP5

肿瘤性

原发性:胶质瘤,室管膜瘤、淋巴瘤

细菌性

莱姆病、梅毒、结核、支原体


继发性:转移瘤

病毒性

巨细胞病毒、HSV、VZV、丙肝病毒、HIV

血管性

动静脉畸形或动静脉瘘、血管母细胞瘤、海绵状血管瘤

真菌性

粗球孢子菌

其它

脊髓空洞症

寄生虫性

囊尾蚴病

缩写:ADEM = 急性播散性脑脊髓炎; HSV = 单纯疱疹病毒;MS = 多发性硬化; VZV =水痘-带状疱疹病毒


病变横贯性损害程度(完全性或部分性)提示不同的病因。超过3个椎体节段的病灶提示视神经脊髓炎(NMO)或其他疾病相关的TM,少于2个节段的强化病灶则提示多发性硬化(MS)或特发性TM。同时进行颅脑MRI是有用的,因为颅内共存病灶可作为其它诊断标准,提示MS。鹰眼或蛇眼样的高信号病灶提示缺血性脊髓病,而无强化病灶的脊髓病则提示维生素B12缺乏或肌萎缩侧索硬化。神经结节病可有软脑膜强化。

 

鉴于MRI表现提示脊髓炎症,患者接受了腰椎穿刺术和血清学检查(表2)。脑脊液细胞增多、IgG指数升高、寡克隆带阳性提示存在炎症反应。自身免疫或副肿瘤抗体阴性。感染性病因检查示葡萄糖正常、病毒和莱姆病PCR阴性、西尼罗河病毒、隐球菌抗体阴性、结核菌和真菌培养阴性。

 

表2   CSF及血清学检查结果

阳性CSF检查结果

淋巴细胞增多,WBC 103 (管1; 94% 淋巴细胞,2个  RBC) 和 89 (管3)

总蛋白118

寡克隆带阳性 (γ球蛋白区域可见5条以上的清晰蛋白区带)

IgG指数 IgG LOC 2.95 (<0.1)

IgG, 20.3  (0.5–6.1)

阴性CSF检查结果

常规: 葡萄糖58; 白蛋白8.7 (正常<35)
 微生物: 4天后细菌生长;14天后抗酸杆菌和真菌生长;隐球菌抗原;抗酸杆菌脑脊液直接涂片; 伯氏疏螺旋体DNA; 西尼罗河病毒RNA PCR

阳性血清学检查结果

抗核抗体 1:80,斑点型

抗心磷脂抗体IgM 11 (正常<10)
 IgG指数 0.86 (正常<0.7)
 IgG合成率 46.2 (正常<3.3)
 白蛋白指数 22.8 (正常<9)
 IgG总指数 1,037 (正常694–1,618)

阴性血清学检查结果

营养: 甲基丙二酸0.17 (正常<0.4); B12 509 (正常); RBC 叶酸 430 (正常 280–790)

凝血功能: INR 1.0; PTT 29.1; C3 146 (正常90–180); C4 28 (正常 16–47)

微生物: RPR 筛查 阴性; 西尼罗河病毒 IgG和IgM; 肠道病毒DNA  PCR; HIV-1 and -2;莱姆病 (IgG and IgM)

自身免疫/结缔组织: ESR 28; ACE 57 (正常 15–60); 心磷脂 IgA <13; 心磷脂 IgG<11; 抗dsDNA<1:10 (正常); 碘化酪蛋白未检测出

代谢: 游离T4 1.89; TSH 1.08 (正常 0.5–5)

副肿瘤: NMO-IgG;神经元核抗Hu; 抗Yo; 抗Ri; AChR结合蛋白  0 (正常<0.02); 横纹肌抗体; N型钙离子通道抗体 0 (正常<0.03); P/Q型钙离子通道抗体 0 (正常<0.02); CRMP-5 IgG; ANNA-1;  ANNA-2; ANNA-3; PCA-1; PCA-2; PCA-TR;双载蛋白抗体; 神经节AChR 0  (正常<0.02); AGNA-1; 神经元电压门控钾离子 0

(正常<0.02)

缩写:ACE =血管紧张素转换酶; AChR = 乙酰胆碱受体;AGNA = 抗胶质核抗体;ANNA = 抗神经元核抗体-1;CRMP = 塌陷反应介导蛋白; dsDNA = 双链DNA;ESR= 红细胞沉降率; Ig =免疫球蛋白; INR = 国际标准化比率; NMO = 视神经脊髓炎; PCA = 浦肯野细胞抗体; PCR = 聚合酶链反应; PTT = 部分凝血活酶时间; RBC = 红细胞; RPR = 梅毒血浆反应素快速试验; TSH = 促甲状腺激素; WBC = 白细胞。

考虑到存在TM非感染病因,患者开始静滴甲泼尼龙治疗,同时也接受了血浆置换治疗。然而,患者症状并未改善。

 

为进一步明确胸部CT上肺部结节的性质,患者接受支气管镜检查,然而,活检结果并无定论。PET扫描证实肺门下软组织FDG摄取增高和纵膈淋巴结肿大(图D),呈高代谢。患者接受左肺叶结节楔形切除,病理证实为小细胞肺癌,通过免疫组化检测发现, KI-67、CD56、AE1和AE3阳性,BER-EP54和抗嗜铬素(Chromogranin,Cg)弱阳性,神经元特异性烯醇化酶阴性。

 

需要考虑的问题:

1.脊髓炎最可能的病因?


SECTION 4    第四部分


小细胞肺癌(SCLC)可引起亚急性TM的副肿瘤综合征。缺乏可检测的副肿瘤自身抗体并不能排除诊断,因为可能存在未发现或未被检测的自身抗体。胸部CT对SCLC和FDG摄取增高的肺部结节的鉴别很重要。这时患者神经系统检查示精神状态时好时坏,几近截瘫(双下肢肌力0级,双上肢肌力2-3级)。于是,患者开始针对SCLC进行化疗(顺铂和依托泊苷),还有静滴免疫球蛋白治疗TM。最后,患者神经功能障碍稳定,出院在家接受舒适护理。

 

DISCUSSION    讨    论


TM是一组急性(亚急性)起病的运动、感觉、脊髓自主神经功能障碍的具有异质性的炎性疾病。多脊髓节段受累,病变在影像学或病理上不一定呈横贯性。TM的年发病率为1.3-8例每百万人。诊断为TM的患者,三分之一患者完全恢复,三分之一患者残余中度残疾,三分之一患者残余严重残疾。国际横贯性脊髓炎联盟工作组制定以下诊断纳入标准:1) 双侧功能障碍; 2) 感觉平面;3)  起病后在4小时到21天进展至最低点; 4) 脊髓炎症表现;5) 除外非炎症性病因。本病的病理表现为淋巴细胞和单核细胞聚集、脱髓鞘、轴索损伤和小胶质细胞激活。

 

副肿瘤性脊髓病是肿瘤相关性脊髓炎性疾病。TM的副肿瘤病因可引起孤立传导束受累而导致单纯的运动障碍(如本例患者),而非其它病因导致典型的运动和感觉联合障碍。肿瘤的危险因素应高度怀疑副肿瘤综合征。副肿瘤性脊髓病通常与肺癌和乳腺癌有关。脊髓MRI平扫+增强扫描常见局限于传导束的对称性T2病变。副肿瘤性疾病可有多病灶受累。在近期的系列病例研究中,65%患者表现为T2信号异常,70%患者表现为超过3个椎体节段的长节段脊髓损害。虽然诊断副肿瘤性脊髓病不要求检测抗体,但有关的抗体通常是ANNA-1抗体 (抗Hu抗体; 11%-60%),抗双载蛋白(amphiphysin)抗体(24%), ANNA-2 抗体(抗Ri抗体; 18%), ANNA-3抗体  (18%),抗CRMP5抗体 (16%), PCA-2 (10%), PCA-1抗体(抗Yo抗体;5%),  抗Ma抗体(4%)和抗Ta抗体(3%)。NMO-IgG抗体 (靶向水通道蛋白-4) 是视神经脊髓炎特异性抗体,但MS、自身免疫性疾病和副肿瘤性脊髓病抗体也可呈阳性。

 

在最近1个共纳入31例副肿瘤性脊髓病患者(中位年龄为62岁)的病例报道中,52%患者病程呈亚急性进展。患者CSF检查显示77%淋巴细胞增多,92% CSF蛋白升高,81%的患者自身抗体阳性。副肿瘤性脊髓炎通常先于原发性肿瘤的确诊,特异性副肿瘤抗体的确认可有助于原发性肿瘤的诊断。脊髓通常受累的区域有侧索(25%)、后索(20%)及中央灰质(20%)。鉴于患者的年龄、CSF结果和影像学表现,我们的患者符合上述疾病的表现。与此同时,该患者在诊断副肿瘤性脊髓炎后才发现SCLC。

 

副肿瘤性脊髓病的治疗与其它炎性病变所致的TM相似。大剂量皮质激素静滴是标准的一线治疗方案,静滴免疫球蛋白治疗是可选的治疗方案。目前还缺乏随机对照试验指导治疗。皮质激素的副作用包括消化道症状、失眠、头痛、焦虑、狂躁、高血压、高血糖和电解质紊乱。对激素治疗无反应的患者推荐血浆置换治疗。1项回顾性研究表明,TM患者血浆置换治疗效果优于激素治疗,患者没有完全丧失运动和感觉功能。血浆置换的并发症有高血压、电解质紊乱、凝血障碍、导管相关性血栓形成和感染。有报道称,诸如环磷酰胺、他克莫司,硫唑嘌呤和麦考酚酸酯等T细胞消耗免疫疗法在治疗副肿瘤性脊髓病方面可以获益。也可考虑诸如利妥昔单抗等B细胞消耗免疫疗法。

 

TM的预后因病因而异。总体而言,有50-70%的取得部分或完全恢复的可能性。副肿瘤性脊髓病所引起的残疾发展迅速,通常是永久性的。在1个接受化疗或免疫治疗的病例系列研究中,患者罕见持续改善,患者年龄更小临床改善更明显。患者在接受治疗后16个月或未接受治疗后9个月有50%的可能需要坐轮椅。

 

最后总结一下,我们报道了1例可能由肺癌诱发的自身免疫反应有关的脊髓病。副肿瘤性脊髓病的不同之处在于不要求感觉受累(正如本病例)。鉴别诊断时考虑到副肿瘤性脊髓病将有助于早期发现这一疾病并指导合适的治疗。





诗文赏析


There is nothing either good or bad, but thinking makes it so. —The Tragedy of Hamlet


其实世事并无好坏,全看你们如何去想。 —— 《哈姆雷特》



编辑:李会琪


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